Mutação em único gene induz a tumor cerebral típico em crianças

Corte histológico do cérebro de um animal com astrocitoma pilocítico, utilizando a técnica de imuno-histoquímica. A marcação marrom corresponde a astrócitos positivos a GFAP (proteína ácida fibrilar da glia), presente em astrócitos.

O astrocitoma pilocítico, o tumor cerebral mais comum em crianças, geralmente é de crescimento lento e benigno. Entretanto, os cirurgiões muitas vezes não podem remover completamente o tumor devido ao seu crescimento difuso. Isto significa que os pacientes necessitam de tratamento adicional a fim de destruir o tecido tumoral remanescente. A quimioterapia ou radioterapia podem levar a efeitos secundários graves e têm apenas um pequeno efeito sobre estes tumores de crescimento lento. As crianças afetadas, portanto, precisam urgentemente de novas terapias direcionadas.

Um defeito genético típico nestes tumores cerebrais já é conhecido: “A partir de nossas próprias pesquisas, sabemos que há um defeito no gene BRAF na grande maioria dos astrocitomas pilocíticos”, diz o professor Dr. Peter Lichter do German Cancer Research Center. Este defeito faz com que uma via de sinalização celular, que em células saudáveis ​​estão ativas apenas em caso de extrema necessidade, fique permanentemente ativada.

O gene BRAF codifica uma proteína quinase serina/treonina que desempenha um papel sinalizador nas vias relacionadas com a proliferação e diferenciação celular. Algumas mutações no gene BRAF aumentam significantemente o produto do gene BRAF levando ao crescimento neoplásico.

Jan Gronych do departamento Lichter tem agora estudado, em conjunto com colegas da Universidade de Heidelberg, a relevância real do defeito do gene BRAF na carcinogênese. Para isto, os investigadores inocularam um gene BRAF defeituoso em um vírus e, assim, introduziu-o em células precursoras neuronais dos ratos. Em 91% dos animais assim tratados, os tumores se desenvolveram em torno do local da injeção. Estes tumores corresponderam a características biológicas típicas de um astrocitoma pilocítico, tanto em sua estrutura como em seu crescimento.

Células destes tumores todos apresentaram o sintoma típico de um gene BRAF defeituoso: a enzima MAP-quinase permanentemente ativada . “Isto prova que o único defeito genético é realmente suficiente para causar astrocitoma pilocítico”, disse Lichter, resumindo os resultados. Uma MAP-quinase permanentemente ativa transmite sinais de crescimento nas células neoplásicas, enquanto também é o seu calcanhar de Aquiles: Nos últimos anos, uma série de drogas têm sido desenvolvidas, que inibem especificamente a atividade dessa enzima, e, portanto, pode impedir o crescimento do tumor .

Os pesquisadores de Heidelberg têm mostrado que as células cerebrais que são induzidas a uma divisão celular anormal pelo gene BRAF defeituoso, pode ter seu crescimento retardado após o tratamento com um inibidor da MAP-quinase já utilizado no tratamento de carcinomas em crianças, o Sorafenib. “Até agora, não tínhamos um sistema modelo para testes de novos medicamentos desenvolvidos contra o astrocitoma pilocítico”, diz Peter Lichter. ” Os ratos BRAF mutantes abriram a possibilidade de testar novos inibidores da quinase ou outras drogas específicas pela a sua eficácia contra o astrocitoma pilocítico.”

Fonte: ScienceDaily

Artigo original: Gronych J. et al. An activated mutant BRAF kinase domain is sufficient to induce pilocytic astrocytoma in mice. Journal of Clinical Investigation. 121(4):1344-8, 2011

@larissaomfaria

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